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INTRODUCTION: Le flavopiridol est un nouvel antinéoplasique flavonoïde qui inhibe la kinase-1 cycline-dépendante. Cet article traite d'une étude de Phase I qui a été réalisée chez des patients avec tumeurs solides réfractaires afin de déterminer la dose maximale tolérée et préciser le profil d'effets indésirables de ce nouveau médicament.
OBJECTIF: Déterminer la pharmacologie clinique du flavopiridol.
MÉTHODOLOGIE: Une série d'échantillons plasmatiques ont été prélevés et analysés par HPLC. Une analyse non compartimentale a été utilisée pour la pharmacocinétique. La recirculation entéro-hépatique a été analysée à l'aide d'échantillons fécaux dans le but de faire la corrélation avec la cholécystokinine et les pics post-infusion. Une dialyse à l'équilibre a été utilisée pour étudier la liaison aux protéines plasmatiques.
RÉSULTATS: Soixante-seize patients ont reçu du flavopiridol à 13 niveaux de dose différents pour un total de 504 cycles de traitement. La concentration moyenne à l'équilibre était de 26.5 et 253 nM à 4 et 122.5 mg/m2, respectivement. La clairance variait de 49.9 à 2943 mL/min, et elle était non-linéaire à des doses supérieures à 50 mg/m2/j. Une augmentation des concentrations plasmatiques post-infusion de flavopiridol a été notée chez un sous-groupe de patients, généralement entre 3 et 24 heures suivant la fin de la perfusion. Du flavopiridol a été retrouvé dans les fécès, ce qui suggère une recirculation entérohépatique. La liaison du flavopiridol aux protéines plasmatiques est non saturable (fu = 6%).
CONCLUSIONS: La toxicité limitant la dose de flavopiridol pour cette étude de Phase I était une diarrhée sécrétoire. Une relation claire entre la dose ou la concentration et la diarrhée n'a pu être identifiée. À des doses de 50 et 78 mg/m2/j, les concentrations moyennes à l'équilibre étaient 278 et 390 nM. Ces concentrations sont supérieures à celles notées lors des études d'activité antiproliférative in vitro.
This article has been cited by other articles:
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