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OBJECTIF: Signaler un cas de toxicité à la phénytoïne potentiellement associée à l'utilisation concomitante de diazepam.
PRESENTATION SOMMAIRE DU CAS: Un homme âgé de 44 ans consulte à l'urgence parce qu'il souffre de céphalée, de nystagmus, de diplopie, et d'ataxie. Mis à part un antécédent de désordre convulsif de longue date, son passé médical est sans particularité. Sa thérapie anticonvulsivante composée de phénytoïne, de phénobarbital, et de lamotrigine n'a pas été modifiée depuis près de 5 mois. Deux semaines avant la présente admission à l'hôpital, la concentration sérique totale de phénytoïne était de 8 mg/mL. De l'amoxicilline et du diazépam ont été prescrits 2 jours avant l'admision. Le patient nie l'utilisation de tout autre médicament de vente libre ou de produit naturel. La concentration sérique de phénytoïne à l'arrivée est de 37 mg/ml. L'administration de phénytoïne et de diazépam est interrompue et les symptômes du patient se résolvent. Les anormalités neurologiques du patient sont attribuées à une toxicité de la phénytoïne causée par une interaction médicamenteuse avec le diazépam.
DISCUSSION: Des données conflictuelles existent dans la documentation scientifique concernant l'interaction potentielle entre le diazépam et la phénytoïne. Les rapports de cas et les études contrôlées ont démontré des augmentations et des diminutions des concentrations sériques de phénytoïne quand les 2 agents sont utilisés concomitamment. La phénytoïne induit le métabolisme des médicaments qui sont des substrats pour les sous-familles de cytochromes hépatiques suivants: CYP2C, CYP2D, et CYP3A; cependant la phénytoïne est elle-même éliminée principalement par métabolisme hépatique dépendant des cytochromes CYP2C9 et CYP2C19. Le diazépam est un exemple de ces médicaments qui sont métabolisés de façon importante par le CYP2C19 et à ce titre, il pourrait influencer l'élimination de la phénytoïne en agissant comme un substrat pour cet isoenzyme. Dans le cas présenté cihaut, le moment d'administration du médicament, les données de laboratoire et l'examen physique et clinique suggèrent que le traitement avec le diazépam a conduit à une toxicité de la phénytoïne. L'utilisation de l'échelle de probabilité des effets indésirables aux médicaments de Naranjo indique un lien probable entre les effets cliniques indésirables observés et l'administration concomitante de la phénytoïne et du diazépam chez ce patient.
CONCLUSIONS: La phénytoïne est un inducteur reconnu des médicaments métabolisés par les sous-familles des cytochromes CYP2C, CYP2D, et CYP3A, mais son propre métabolisme peut être altéré par des médicaments qui influencent les cytochromes CYP2C9 et CYP2C19, comme le diazépam. Les agents qui n'agissent pas comme des inducteurs ou des inhibiteurs des enzymes mais qui se comportent plutôt comme des substrats alternatifs pour les sites de liaison aux enzymes peuvent représenter un mécanisme sous-estimé des interactions médicamenteuses cliniquement significatives.
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  M. Nagata, M. Hidaka, H. Sekiya, Y. Kawano, K. Yamasaki, M. Okumura, and K. Arimori Effects of Pomegranate Juice on Human Cytochrome P450 2C9 and Tolbutamide Pharmacokinetics in Rats Drug Metab. Dispos., February 1, 2007; 35(2): 302 - 305. [Abstract] [Full Text] [PDF]
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