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OBJECTIF: Décrire la gestion d'une interaction médicamenteuse entre l'évérolimus et 2 agents antifongiques (le fluconazole et le voriconazole) chez un patient ayant subi une transplantation hépatique.
RÉSUMÉ DU CAS: Un homme greffé hépatique âgé de 65 ans développe une perforation duodénale, iatrogénique, sous-péritonéale au jour 55 post-transplantation à laquelle se succède une septicémie et une insuffisance rénale aigue. Le fluconazole à raison d'une dose initiale de 400 mg est alors débutée suivie d'une dose ajustée selon la fonction rénale du patient (100 mg aux 24 heures). Les thérapies immunosuppressives de cyclosporine et de mycophénolate mofétil sont cessées et remplacées par l'évérolimus (0.75 mg per os aux 12 h). Des concentrations minimales à l'équilibre satisfaisantes d'évérolimus (5 ng/L) sont atteintes. Au jour 72 post-transplantation, une aspergillose est suspectée et le fluconazole est remplacé par une thérapie intraveineuse de voriconazole (dose de 400 mg aux 12 h au jour 1 suivie d'une dose de 200 mg aux 12 h). La posologie d'évérolimus est alors diminuée empiriquement à une dose quotidienne de 0.25 mg aux 24 heures pour prévenir une toxicité possible. Les nouvelles concentrations minimales d'évérolimus sont alors de 3 ng/L. Le ratio concentration/dose (représenté par les concentrations minimales à l'équilibre pour chaque mg/kg d'évérolimus administré) est substantiellement plus faible pendant le traitement de fluconazole comparativement à celui du voriconazole (3.49 ± 0.29 ng/mL versus 11.05 ± 0.81 ng/mL par mg/kg/jour; p < 0.001). Malgré des soins intensifs de pointe, la condition du patient se détériore et celui-ci décède au jour 84 posttransplantation.
DISCUSSION: L'interaction entre les agents antifongiques et l'évérolimus est probable selon l'échelle nouvellement proposée de probabilité des interactions médicamenteuses. La diminution de la clairance de l'évérolimus résulte d'un effet inhibiteur des antifongiques au niveau des cytochromes P450 3A4. La prompte réduction du dosage de l'évérolimus chez notre patient ainsi qu'un monitoring intensif des concentrations plasmatiques ont représenté une stratégie importante pour prévenir une toxicité potentielle.
CONCLUSIONS: Nos données suggèrent qu'une diminution de la dose d'évérolimus est nécessaire lors d'un traitement antifongique concomitant de fluconazole ou de voriconazole. Une plus forte réduction posologique semble être requise pour le voriconazole et celle-ci pourrait s'expliquer par un plus grand pouvoir inhibiteur de cet agent au niveau du cytochrome P450 3A4.
www.theannals.com, DOI 10.1345/aph.1L330
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