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TRASFONDO: Flavopiridol, un derivado nuevo de flavona, inhibe la quinina-I dependiente de ciclina. Iniciamos un estudio de Fase I en pacientes con tumores sólidos refractarios para determinar la dosis máxima tolerable y caracterizar el perfil de efectos secundarios.
OBJETIVO: Caracterizar la farmacología clínica de flavopiridol.
MÉTODOS: Se recolectaron muestras plasmáticas en serie y se analizaron por HPLC usando detección electroquímica. Para la farmacocinética, se utilizó un análisis no-compartimentar. La recirculación enterohepática fue estudiada analizando muestras fecales en un intento de correlacionar la colescistoquinina y los picos post-infusión. El enlace a las proteínas del plasma, se estudió usando diálisis de equilibrio.
RESULTADOS: Setenta y seis pacientes fueron tratados con flavopiridol a 13 niveles de dosis para un total de 504 ciclos de tratamiento. La concentración promedio de estado estacionario fue de 26.5 y 253nM a 4 y 122.5 mg/m2, respectivamente. La depuración varió de 49.9 a 2943 mL/min, demostrando no-linealidad a dosis mayores de 50 mg/m2/día. Un aumento en concentración plasmática de flavopiridol después de la infusión se encontró en un grupo de pacientes, generalmente entre las 3 y 24 horas después de terminada la infusión. Flavopiridol fue encontrado en la materia fecal lo que sugiere recirculación enterohepática. Hubo enlace no saturable de flavopiridol a proteínas del plasma (fu = 6%).
CONCLUSIONES: La toxicidad limitante de dosis para el estudio de Fase I de flavopiridol fue diarrea secretoria. No pudimos identificar una relación clara entre la dosis o la concentración y la diarrea. A dosis de 50 y 78 mg/m2/d, la concentración promedio de estado estacionario fue de 278 y 390 nM. Estas concentraciones estaban bastante por encima de lo que se utiliza en estudios in vitro para actividad antiproliferativa.
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  J. E. Karp, B. D. Smith, M. J. Levis, S. D. Gore, J. Greer, C. Hattenburg, J. Briel, R. J. Jones, J. J. Wright, and A. D. Colevas Sequential Flavopiridol, Cytosine Arabinoside, and Mitoxantrone: A Phase II Trial in Adults with Poor-Risk Acute Myelogenous Leukemia Clin. Cancer Res., August 1, 2007; 13(15): 4467 - 4473. [Abstract] [Full Text] [PDF]
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|
 R. Chen, V. Gandhi, and W. Plunkett A Sequential Blockade Strategy for the Design of Combination Therapies to Overcome Oncogene Addiction in Chronic Myelogenous Leukemia. Cancer Res., November 15, 2006; 66(22): 10959 - 10966. [Abstract] [Full Text] [PDF]
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 W. DePinto, X.-J. Chu, X. Yin, M. Smith, K. Packman, P. Goelzer, A. Lovey, Y. Chen, H. Qian, R. Hamid, et al. In vitro and in vivo activity of R547: a potent and selective cyclin-dependent kinase inhibitor currently in phase I clinical trials. Mol. Cancer Ther., November 1, 2006; 5(11): 2644 - 2658. [Abstract] [Full Text] [PDF]
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|
E. B. Sambol, G. Ambrosini, R. C. Geha, P. T. Kennealey, P. DeCarolis, R. O'Connor, Y. V. Wu, M. Motwani, J.-H. Chen, G. K. Schwartz, et al. Flavopiridol Targets c-KIT Transcription and Induces Apoptosis in Gastrointestinal Stromal Tumor Cells Cancer Res., June 1, 2006; 66(11): 5858 - 5866. [Abstract] [Full Text] [PDF]
|
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|
 G. I. Shapiro Cyclin-Dependent Kinase Pathways As Targets for Cancer Treatment J. Clin. Oncol., April 10, 2006; 24(11): 1770 - 1783. [Abstract] [Full Text] [PDF]
|
|
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|
|
J. E. Karp, A. Passaniti, I. Gojo, S. Kaufmann, K. Bible, T. S. Garimella, J. Greer, J. Briel, B. D. Smith, S. D. Gore, et al. Phase I and Pharmacokinetic Study of Flavopiridol followed by 1-{beta}-D-Arabinofuranosylcytosine and Mitoxantrone in Relapsed and Refractory Adult Acute Leukemias Clin. Cancer Res., December 1, 2005; 11(23): 8403 - 8412. [Abstract] [Full Text] [PDF]
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|
 R. Chen, M. J. Keating, V. Gandhi, and W. Plunkett Transcription inhibition by flavopiridol: mechanism of chronic lymphocytic leukemia cell death Blood, October 1, 2005; 106(7): 2513 - 2519. [Abstract] [Full Text] [PDF]
|
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|
|
|
J. R. Brown Chronic Lymphocytic Leukemia: A Niche for Flavopiridol? Clin. Cancer Res., June 1, 2005; 11(11): 3971 - 3973. [Full Text] [PDF]
|
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|
J. C. Byrd, B. L. Peterson, J. Gabrilove, O. M. Odenike, M. R. Grever, K. Rai, R. A. Larson, and the Cancer and Leukemia Group B Treatment of Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia by 72-Hour Continuous Infusion or 1-Hour Bolus Infusion of Flavopiridol: Results from Cancer and Leukemia Group B Study 19805 Clin. Cancer Res., June 1, 2005; 11(11): 4176 - 4181. [Abstract] [Full Text] [PDF]
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|
|
C. Richard, D. Matthews, W. Duivenvoorden, J. Yau, P. S. Wright, and J. P.H. Th'ng Flavopiridol Sensitivity of Cancer Cells Isolated from Ascites and Pleural Fluids Clin. Cancer Res., May 1, 2005; 11(9): 3523 - 3529. [Abstract] [Full Text] [PDF]
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|
 J. A. Williams, R. Hyland, B. C. Jones, D. A. Smith, S. Hurst, T. C. Goosen, V. Peterkin, J. R. Koup, and S. E. Ball DRUG-DRUG INTERACTIONS FOR UDP-GLUCURONOSYLTRANSFERASE SUBSTRATES: A PHARMACOKINETIC EXPLANATION FOR TYPICALLY OBSERVED LOW EXPOSURE (AUCI/AUC) RATIOS Drug Metab. Dispos., November 1, 2004; 32(11): 1201 - 1208. [Abstract] [Full Text] [PDF]
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A. R. Tan, X. Yang, A. Berman, S. Zhai, A. Sparreboom, A. L. Parr, C. Chow, J. S. Brahim, S. M. Steinberg, W. D. Figg, et al. Phase I Trial of the Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor Flavopiridol in Combination with Docetaxel in Patients with Metastatic Breast Cancer Clin. Cancer Res., August 1, 2004; 10(15): 5038 - 5047. [Abstract] [Full Text] [PDF]
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