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OBJETIVO: Informar un caso de toxicidad de fenitoína potencialmente relacionado con una terapia concurrente de diazepam.
RESUMEN DEL CASO: Un hombre de 44 años llegó a la sala de emergencia con dolor de cabeza, nistagmo, diplopia, y ataxia. Aparte de una condición convulsiva crónica, no tenía ninguna historia médica pasada. Su régimen de medicamentos antiepilépticos con fenitoína, fenobarbital y lamotrigina continuaba igual por los pasados 5 meses. La concentración sérica de fenitoína informada 2 semanas antes de la admisión al hospital era de 8 µg/L. Dos días antes de la admisión, se le prescribió amoxicilina y diazepam. Alegó no utilizar medicamentos sin receta ni productos herbarios. Tanto la fenitoína como el diazepam fueron suspendidos y los síntomas se resolvieron. Las anomalías neurológicas fueron atribuidas a la toxicidad con fenitoína debido a una interacción con el diazepam.
DISCUSIÓN: La literatura que documenta el potencial de una interacción de medicamentos entre el diazepam y la fenitoína es conflictiva. Los informes de casos y estudios controlados han demostrado tanto aumentos como disminuciones en las concentraciones séricas de la fenitoína cuando estos 2 agentes se han administrado concomitantemente. La fenitoína induce el metabolismo de medicamentos que son substratos de las subfamilias del citocromo hepático CYP2C, CYP2D, y CYP3A, sin embargo, ésta se elimina predominantemente por metabolismo hepático dependiente de CYP2C9 y CYP2C19. El diazepam es un ejemplo de un medicamento que se metaboliza extensamente por el CYP2C19 y que podría influenciar la eliminación de la fenitoína, al actuar como un substrato alternativo para esta isoenzima. En el caso presentado, el tiempo de la administración del fármaco, los hallazgos del examen clínico y físico, y los datos de laboratorio sugieren que la terapia con el diazepam causó la toxicidad con la fenitoína. La Escala de Probabilidad de Reacciones Adversas a Medicamentos de Naranjo indicó una posible relación entre los efectos adversos clínicos observados y la coadministración de fenitoína y diazepam en este paciente.
CONCLUSIONES: La fenitoína es un inductor de los medicamentos que se metabolizan por las subfamilias CYP2D y CYP3A, pero su metabolismo se puede alterar por medicamentos que afectan el CYP2C9 o CYP2C19, como el diazepam. Los fármacos que no actúan como inhibidores ni como inductores enzimáticos, si no que se comportan como substratos alternativos de sitios que enlazan las enzimas, pueden causar interacciones de medicamentos menos reconocidas, pero clínicamente importantes.
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  M. Nagata, M. Hidaka, H. Sekiya, Y. Kawano, K. Yamasaki, M. Okumura, and K. Arimori Effects of Pomegranate Juice on Human Cytochrome P450 2C9 and Tolbutamide Pharmacokinetics in Rats Drug Metab. Dispos., February 1, 2007; 35(2): 302 - 305. [Abstract] [Full Text] [PDF]
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